Ողնուղեղային հեղուկի պրոենկեֆալինը որպես պրեմոտոր Հանթինգտոնի հիվանդության բիոմարկեր

Հոդվածի վերնագիրն է՝ «Գլխուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի պրոենկեֆալինը կանխատեսում է ստրիատալ ատրոֆիան Հանթինգտոնի հիվանդության կլինիկական շարժիչ ախտորոշումից տասնամյակներ առաջ»։ Մենա, [00:01:00] շնորհավորում եմ ձեր հոդվածի համար և շատ շնորհակալություն այսօր մեզ միանալու համար։

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Շնորհակալություն հրավերի և «Շարժման խանգարումների հասարակության» փոդքասթում ինձ հրավիրելու համար, Էդուարդո։

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Այսպիսով, նախքան Ձեր հոդվածին անդրադառնալը, ի՞նչ է պրոենկեֆալինը և ինչպե՞ս է այն կապված Հանթինգտոնի հիվանդության պաթոֆիզիոլոգիայի հետ:

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Այսպիսով, մենք գիտենք, որ կլինիկորեն Հանթինգտոնի հիվանդությունը դրսևորվում է որպես պրոգրեսիվ շարժողական խանգարման, ճանաչողական անկման և նյարդահոգեբուժական խանգարումների տեսակ, որը սկսվում է տարիքային շրջանում, սովորաբար միջին չափահասության շրջանում: Չնայած զգալի միջանձնային փոփոխականությանը և նյարդահոգեբանական մակարդակում, Հանթինգտոնի հիվանդությունը սահմանվում է վաղ շրջանի տարածաշրջանային ընտրողական նյարդադեգեներացիայով:

Ստրիատումը և միջին փշոտ նեյրոնները ներկայացնում են ամենախոցելի նեյրոնային պոպուլյացիան։ Եվ ստրիատալ ատրոֆիան հիվանդության ամենավաղ ամենահամընդհանուր պատկերագրական և հետմահու հայտնաբերումներից մեկն է։ Եվ այս ստրիատումի ներսում անուղղակի ուղու նեյրոնները հատկապես զգայուն են։ Այս նեյրոնները բնութագրվում են ոչ միայն իրենց ԳԱԲԱերգիկ ֆենոտիպով, այլև էնկեֆալինից ստացված նեյրոպեպտիդների արտահայտմամբ։

Եվ այսպես, պրոենկեֆալինը, կամ PENK-ը, էնկեֆալինների նախորդն է և խիստ հարստացված է անուղղակի ուղով՝ տարածվելով դեպի ստրիատումի գունատ գնդիկը, և կենդանիների և մարդկանց վրա կատարված տրանսկրիպտի տվյալները ցույց են տալիս, որ PENK-ի արտահայտությունը կենտրոնացած է բազալ գանգլիաներում, և դա հաստատում է ստրիատալ շղթաների կենսաբանական յուրահատկությունը: Եվ այս աշխատանքից առաջ հետմահու ուսումնասիրությունները և Հանթինգտոնի հետազոտությունը ցույց են տվել էնկեֆալինի պարունակության նվազում բազալ գանգլիաների նուկլիդներում, ինչը ենթադրում է, որ կարող է լինել էնկեֆալին արտահայտող նեյրոնների վաղ դիսֆունկցիոնալ կորուստ: Եվ այս արդյունքները իսկապես ապահովում են PENK-ի՝ որպես HD-ում ստրիատալ խոցելիության թեկնածու բիոմարկերի ուժեղ մեխանիստական ​​հիմնավորում:

Վերջին հինգ տարիների ընթացքում անցկացվել են լայնական հետազոտություններ, որոնք ցույց են տվել, որ PENK-ը կարող է հուսալիորեն քանակականացվել ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում, այսինքն՝ ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում: [00:03:00] Հանթինգտոնի հիվանդության դեպքում PENK-ի կոնցենտրացիաները կայունորեն նվազում են, և այս նվազումները իրականում կրկնվել են անկախ խմբերում, ինչը հաստատում է դրա դերը որպես հիվանդության փուլի թեկնածու բիոմարկեր:

Եվ նյարդաբանության մեջ և այլ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների համեմատ, ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում PENK մակարդակները ավելի ցածր էին Հանթինգտոնի հիվանդությամբ տառապող մարդկանց մոտ՝ համեմատած ոչ միայն վերահսկիչ խմբի հետ, այլև այլ նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների, այդ թվում՝ Պարկինսոնի, Ալցհայմերի և ամիոտրոֆիկ կողային ամիոտրոֆիայի հետ։ Եվ կարևորը, որ PENK-ի այս ցածր կոնցենտրացիաները, ինչպես ցույց է տրվել, կապված են հիվանդության բեռի և փոփոխությունների շարժիչ ուժերի հետ, ինչը նաև հաստատում է դրա կենսաբանական նշանակությունը ՀԴ ախտաբանության համար։

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Այսպիսով, թվում է, թե դուք ունեք ապացույցներ այն բանի համար, ինչը թվում է իդեալական բիոմարկեր։ Այն կոնկրետ է, կապված է կենսաբանության հետ։ Այն փոխվում է ժամանակի ընթացքում։ Այն կապված է կլինիկական փոփոխությունների հետ, և հենց դա է ձեր ուսումնասիրությունը փորձում ցույց տալ, թե արդյոք սա ավելի կոնկրետ բիոմարկեր է։

Եվ ձեր ուսումնասիրության մեջ ձեր վարկածն այն է, որ այն կարող է [00:04:00] ավելի ճշգրիտ լինել, քան նեյրոդեգեներացիայի այլ մարկերները, որոնք նախկինում օգտագործվել են Հանթինգտոնի հիվանդությամբ տառապող մարդկանց կամ ավելի ընդհանուր առմամբ նեյրոդեգեներացիայի դեպքում, ինչպիսին է նեյրոթելամենտի թեթև շղթան: Եվ դուք նաև համեմատում եք դա ՄՌՏ հետազոտության ընթացքում արձանագրված առաջընթացի և Հանթինգտոնի հիվանդության կենսաբանական փուլի առաջընթացի հետ:

Կարո՞ղ եք մեզ մի փոքր ավելի մանրամասն պատմել այս ուսումնասիրության վարկածի և արդյունքների մասին։

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Այսպիսով, չնայած այն ազդանշանին, որ մինչ այժմ կատարված ուսումնասիրություններում դա բավականին խոստումնալից է եղել, եղել են որոշ կարևոր բացթողումներ: Նախորդ ուսումնասիրությունները հիմնականում լայնական հատվածային էին: Դրանք ունեին համեմատաբար փոքր կամ հիմնականում կլինիկորեն արտահայտված կոհորտներ, և դրանք իրականում չէին անդրադառնում, թե արդյոք ՈՂՀ PENK-ի երկայնական փոփոխությունները կապված են ուղեղի տարածաշրջանային ատրոֆիայի հետ: Եվ մասնավորապես, ՈՂՀ PENK-ի՝ որպես ստրիատալ նյարդա-դեգեներացիայի մարկեր, իրական նյարդանատոմիական առանձնահատկությունը չէր ստուգվել: Այսպիսով, ուսումնասիրության իրական նպատակն էր գնահատել ՈՂՀ պրոենկեֆալինը որպես վաղ [00:05:00] ՀԴ-ի կենսաբանորեն տեղեկացված բիոմարկեր, կենտրոնանալով հատկապես ՀԴ-ի սկսման վաղ շրջանի երիտասարդ չափահասների ուսումնասիրության կոհորտայի վրա:

Եվ այսպես, մենք նպատակ ունենք կառուցվածքային ՄՌՏ-ի միջոցով ուսումնասիրել PENK-ի սկզբնական ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում (ՈՈՀ) կոնցենտրացիաների և տարածաշրջանային սպեցիֆիկ նեյրոդեգեներացիայի միջև ինչպես լայնական, այնպես էլ երկայնական կապերը: Եվ այսպես, մեր հիմնական վարկածն այն էր, որ ՈՈՀ-ում PENK-ի ցածր սկզբնական կոնցենտրացիաները կապված կլինեն ուղեղի հետագա ատրոֆիայի հետ, հիմնականում ստրիատումում:

Եվ մենք նաև, ինչպես դուք ասացիք, փորձեցինք համեմատել PENK-ի հետ կապված կառուցվածքային ասոցիացիաների տարածաշրջանային օրինաչափությունները այլ բիոհեղուկային բիոմարկերների համար դիտարկված օրինաչափությունների հետ, որոնք ցույց էին տալիս հիվանդության հետ կապված խմբային տարբերություններ, հիմնականում նեյրոթելամենտային լույս, որը, ինչպես գիտենք, արտացոլում է ավելի գլոբալ և ընդհանրացված նեյրոաքսոնալ վնասվածքը։

Եվ մենք խոսում ենք փուլավորման և այս աշխատանքի՝ փուլի շերտավորման և կլինիկական փորձարկումների նախագծման համար արդիական լինելու ներուժի մասին: Եվ այսպես, սա կարող է լավ կետ լինել HD ինտեգրված փուլավորման համակարգի կամ HD ISS-ի ներդրման համար, [00:06:00] որը հիմնական շրջանակ է, որը հիմք է հանդիսանում այս աշխատանքի արդիականության համար:

Ավանդաբար, ՀԴ-ի փուլավորումը հիմնված է եղել կլինիկական ֆենոտիպերի վրա, ուստի լայնորեն տարբերակել են նախանշանային և դրսևորված հիվանդությունները։ Եվ չնայած սա կլինիկորեն օգտակար է, այս մոտեցումը իրականում չի արտացոլում զարգացող ախտանիշներին նախորդող կենսաբանական առաջընթացը։ Եվ այսպես, ՀԴ ISS-ը մշակվել է այս սահմանափակումը լուծելու համար՝ ապահովելով ավելի միասնական ապացույցների վրա հիմնված շրջանակ, որը արտացոլում է ՀԴ-ի բնական ընթացքը ամբողջ շարունակականությամբ։ Եվ այսպես, ՀԴ ISS-ում կա չորս փուլ, և այս հոդվածում ներկայացված աշխատանքը հիմնականում ներառում է ՀԴ երիտասարդ մեծահասակների ուսումնասիրության մասնակիցներին, որոնք գտնվում են զրոյական փուլում, որոնց թվում են մասնակիցներ, որոնք գեների ընդլայնման կրողներ էին լիարժեք թափանցելիությամբ, բայց առանց որևէ հայտնաբերելի կենսաբանական փոփոխությունների։

Առաջին փուլը իրականում սահմանվում է պաթոլոգիայի բիոմարկերային ապացույցներով և դասակարգվում է հատկապես ծավալային ՄՌՏ չափումներով, որոնք կոչվում են date IAM [00:07:00] ատրոֆիա, իսկ երկրորդ փուլը արտացոլում է նուրբ շարժողական և կլինիկական նշանների, ճանաչողական նշանների ի հայտ գալը, իսկ երրորդ փուլը արտացոլում է ֆունկցիոնալ անկումը: Եվ այս պահին կլինիկական փորձարկումների մեծ մասում ընդգրկվում են մասնակիցներ, որոնք գտնվում են HD ISS երկրորդ և երրորդ փուլերում:

Եվ այսպես՝ հիվանդության վաղ դրսևորում։ Եվ այսպես, այս աշխատանքի մեծ մասը, ինչպես նաև HD երիտասարդ չափահասների ուսումնասիրության մեծ մասը, իրականում ամբողջ նախադրյալն այն է, որ հետևենք վաղ խմբերի ամենավաղ կենսաբանական փոփոխություններին, որոնք կարող են օգտագործվել կանխարգելիչ փորձարկման նախագծման համար։

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Դա հիանալի ամփոփում է, և շատ հետաքրքիր է, որ ձեր ուսումնասիրությունը կենտրոնանում է հիվանդության զարգացման ամենավաղ փուլերում գտնվող այս շատ հետաքրքիր խմբերի վրա: Կարո՞ղ եք մեզ մի փոքր ավելին պատմել ուսումնասիրության խմբերի և այս ուսումնասիրության մեջ օգտագործված մեթոդների մասին:

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Իհարկե։ HD երիտասարդ մեծահասակների ուսումնասիրությունը Հանթինգտոնի հիվանդության գենի [00:08:00] ընդլայնման կրող երիտասարդ մեծահասակների երկայնական դիտարկման կոհորտ է, որոնք միջինում մոտ 20 տարի հեռու են կանխատեսված կլինիկական շարժողական ախտորոշումից։ Եվ նրանք համապատասխանեցվել են չախտահարված վերահսկիչ խմբի հետ, որը շատ մոտ համապատասխանել է տարիքի, սեռի և կրթական մակարդակի առումով։

Եվ այսպես, ուսումնասիրությունը մտահղացվել և ղեկավարվել է պրոֆեսոր Սառա Թաբրիզիի կողմից, և այն սկսվել է 2017 թվականին։ Եվ այն, մինչ այժմ, եղել է երկու ժամանակային կետ։ Մենք վերջերս ավարտել ենք երրորդ ժամանակային կետը։ Եվ առաջին և երկրորդ այցելությունների միջև ընկած ժամանակահատվածը մոտավորապես չորսուկես տարի էր։

Եվ այսպես, կոհորտան իսկապես խորը ֆենոտիպավորված է։ Այսպիսով, այն ներառում էր բազմամոդալ գնահատումներ, ներառյալ կենսաբանական հեղուկը, արյան և ողնուղեղային հեղուկի նմուշառումը պատկերագրական եղանակով։ Այսպիսով, երեք Տեսլա տոմոգրաֆիայի, ՄՌՏ կլինիկական հետազոտության, ճանաչողական թեստավորման և նյարդահոգեբուժական պրոֆիլավորման միջոցով։ Եվ մենք չորսուկես տարվա ընթացքում ունեցել ենք 103 մասնակից, որոնք վերադարձել են հետազոտության, և մենք նաև ներգրավել ենք 23 նոր մասնակից։ Եվ մեթոդների առումով, մասնավորապես, այս հոդվածում [00:09:00] դա հիմնականում պատկերային կենսաբանական հեղուկի վրա հիմնված վերլուծություն է։ Այսպիսով, ուղեղի կառուցվածքը վերլուծելու համար մենք օգտագործել ենք ամբողջ ուղեղի վոքսելի վրա հիմնված մորֆոգրաֆիա, որը հայտնի է որպես VBM։

Եվ այսպես, սա իրականում, հետաքրքրության շրջանները նախապես ընտրելու փոխարեն, այս մոտեցումը թույլ է տալիս մեզ անաչառ մոտեցմամբ գնահատել մոխրագույն և սպիտակ նյութի ծավալը ամբողջ ուղեղում: Եվ դա ներառում է ուղեղի բաժանումը մոխրագույն նյութի, սպիտակ նյութի և ողնուղեղային հեղուկի: Եվ մենք օգտագործում ենք հաստատված մեթոդներ՝ EBM մեթոդներ՝ ուղեղում ժամանակի ընթացքում տեղի ունեցող փոփոխությունները քանակականացնելու համար:

Եվ վոքսելային մակարդակում այն ​​թույլ է տալիս մեզ տեսնել տեղային հյուսվածքների ընդարձակման կամ կծկման քարտեզները առաջին և երկրորդ ժամանակային կետերի միջև՝ որոշելու համար, թե երբ է տեղի ունենում նեյրոդեգեներացիան և ինչ արագությամբ։ Այնուհետև մենք փորձարկեցինք պրոենկեֆալինի հեղուկի բազային մակարդակը ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում, ինչպես նաև պլազմայում և ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի NfL-ում առաջին ժամանակային կետում։ Եվ մենք դրանք օգտագործում ենք [00:10:00] կանխատեսելու համար, թե որտեղ են հայտնաբերվել ատրոֆիայի տարածական օրինաչափությունը և մեծությունը։ Եվ մենք սա ճշգրտեցինք՝ հաշվի առնելով տարիքը, սեռը, սկանավորումների միջև ընկած ժամանակահատվածը և նաև հիվանդության բեռը։ Այսպիսով, գլխավոր կետն այն է, որ մենք ոչ միայն հարցնում ենք, թե որտեղ են տարբերվում այս խմբերը մեկ ժամանակային կետում, այլև հարցնում ենք, թե ուղեղի որ մասում է տեղի ունենում t խնդրի կորուստը ժամանակի ընթացքում, և արդյոք բազային բիոհեղուկային բիոմարկերները կարող են կանխատեսել այդ կորստի տարածական օրինաչափությունը և մեծությունը։

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Եվ այդ օրը այս բիոմարկերները ցույց տվեցին ատրոֆիայի անատոմիական պատկերը ՄՌՏ-ի վրա։

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Այսպիսով, ուսումնասիրության հիմնական արդյունքն այն էր, որ ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի PENK-ի նախնական մակարդակը հստակորեն կանխատեսում էր ուղեղի ատրոֆիան՝ գերակշռող ստրիատալ կամ տարածական պատկերով, մասնավորապես՝ ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի PENK-ի ցածր նախնական կոնցենտրացիաները կապված էին միջուկի և կեղևի ավելի մեծ երկայնական մոխրագույն նյութի կորստի հետ՝ երկու կողմերում էլ, ինչպես նաև հարակից պերիստրիատալ սպիտակ նյութում սպիտակ նյութի համապատասխան փոփոխությունների հետ։ Եվ այս ասոցիացիաները մնում են [00:11:00] նշանակալի նույնիսկ հիվանդության բեռը հաշվի առնելուց հետո, ինչը ցույց է տալիս, որ PENK-ը տեղեկատվություն է տրամադրում տարիքից և CAG կրկնությունների երկարությունից այն կողմ, որոնք, ինչպես մենք գիտենք, Հանթինգտոնի հիվանդության առաջընթացի հայտնի շարժիչ ուժեր են։

Մինչդեռ NfL-ը ցույց տվեց բավականին տարբեր տարածական պրոֆիլ, ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում նեյրոթելամենտային լույսի ավելի բարձր կոնցենտրացիաները ավելի շատ կանխատեսում էին սպիտակ նյութի գլոբալ և տարածված փոփոխությունները, ինչպես նաև կեղևային մոխրագույն նյութի ցրված փոփոխությունները։ Այս տարբերակումը լավ համապատասխանում է NfL-ի մասին մեր իրական կենսաբանորեն իմացությանը։

Որովհետև մենք գիտենք, որ NfL-ը կառուցվածքային աքսոնալ սպիտակուց է, որը արտացոլում է գլոբալ նեյրո-աքսոնալ վնասվածքը, մինչդեռ PENK-ը, կարծես թե, ավելի շատ կապված է ստրիատալ պաթոլոգիայի հետ։ Բավականին հետաքրքիր էր նաև այն, որ մենք որոշ տարբերություններ տեսանք ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի և պլազմային NfL-ի միջև հիվանդության այս շատ վաղ փուլերում։

Եվ վերլուծության առումով, պլազմայում NfL-ի նախնական մակարդակը կապված էր ուղեղի ծավալի կորստի ավելի սահմանափակ օրինաչափության հետ [00:12:00], որը սահմանափակվում էր կեղևային մոխրագույն նյութի փոքր կլաստերներով, ինչը բավականին տարբերվում էր ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի NfL-ի հետ համեմատած։ Եվ այս հայտնագործությունը մասնավորապես ենթադրում է, որ գուցե պլազմայում NfL-ը կարող է ավելի քիչ զգայուն լինել, քան ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի NfL-ը՝ վաղ նեյրոդեգեներատիվ փոփոխությունների հայտնաբերման համար այս դեռևս սկսված կոհորտներում։

Բայց այնուամենայնիվ, այս համատեքստում այն ​​դեռևս օգտակարություն և կիրառություն ունի NfL-ում։

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Այսպիսով, ինչպես նշեցիք, դրանք մի փոքր այլ գործընթացի բիոմարկերներ են։ Մեկը ավելի կոնկրետ է, մեկ այլ կապ ունի ստրիատալ նեյրոնների հետ։ Մեկը ավելի ընդհանուր է, պարզապես արտացոլում է նեյրոաքսոնալ վնասը։ Ինչպե՞ս կարող են այս բիոմարկերները տեղեկություններ տրամադրել պաթոֆիզիոլոգիայի և նեյրոդեգեներատիվ գործընթացի մասին ամենավաղ փուլերում։

Արդյո՞ք պետք է շարունակենք օգտագործել պրոենկեֆալինը: Արդյո՞ք պետք է օգտագործենք երկուսն էլ՝ լրացուցիչ տեղեկատվություն ստանալու համար: Ի՞նչ կարծիքի եք երկու բիոմարկերների օգտագործման մասին:

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Դա իսկապես լավ հարց է, և դրանց որպես մրցակցող բիոմարկերներ դիտարկելու փոխարեն, կարծում եմ, որ դրանք արտացոլում են լրացուցիչ հիվանդության գործընթացներ: Այսպիսով, PENK-ը ավելի շատ ստրիատալ նեյրոնային խոցելիության ազդանշան է, մինչդեռ NfL-ը արտացոլում է ավելի լայն նեյրոնային աքսոնալ վնասվածքը: Եվ երբ մենք իրականում դիտարկեցինք հիվանդության փուլը, ես խոսեցի այն մասին, թե ինչպես էր կոհորտը հիմնականում զրոյական փուլի առաջին դեպքում, նախքան կլինիկական գիտությունը, երբ մենք կատարեցինք ընդունիչ օպերատորի կորեր՝ PENK-ի զգայունությունը դիտարկելու համար: Մենք համեմատում էինք՝ հիմնականում տեսնելու համար, թե արդյոք ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի PENK-ը նման է, թե կարող է գերազանցել NfL-ին այս երկու փուլերը տարբերակելու հարցում: Եվ մենք գիտենք, որ առաջին փուլը սահմանվում է ստրիատալ ոսկրային ոսկրային ախտահարման կամ ներգրավվածության ապացույցներով, որոնք համակարգում են կեղևի ատրոֆիայի կորուստը:

Այսպիսով, կենսաբանորեն ինտուիտիվ կլիներ, որ ստրիատալ հարստացված բիոմարկերները, ինչպիսին է PENK-ը, կարող էին տեղավորվել այս անցման մեջ: Եվ չնայած մենք դա արեցինք, ցույց տվեցինք, որ PENK-ը իրականում ավելի գերազանց էր, քան NfL-ը՝ առաջին փուլը զրոյից տարբերակելու հարցում: Եվ [00:14:00] երբ դուք համատեղեցիք երկու բիոմարկերները, այս խտրական կատարողականի մեջ չնչին բարելավում եղավ:

Այսպիսով, կարծում եմ, ընդհանուր առմամբ, կարծում եմ, որ ՀԴ-ի ամենակարևոր մարտահրավերներից մեկն այն է, որ մինչև շարժիչ ախտանիշների ի հայտ գալը, կարող է լինել զգալի, հիմնականում անդառնալի ստրիատալ նեյրոնների կորուստ, և երբ կլինիկական նշաններ չկան, օրինակ՝ զրոյական և առաջին փուլերում, հիվանդության մոնիթորինգը իրականում կախված է օբյեկտիվ կենսաբանական չափանիշներից:

Եվ այստեղ է, որ կենսաբանական և նեյրոպատկերազարդման բիոմարկերները գործի են դրվում: PENK-ն այս համատեքստում ունի հատուկ ներուժ, քանի որ այն արտացոլում է ստրիատալ նեյրոնների ամբողջականությունը և կարող է կանխատեսել ստրիատալ ատրոֆիայի ապագան: Կարծում եմ՝ և՛ NfL-ը, և՛ PENK-ը միասին ավելի նրբերանգային և կենսաբանորեն հիմնավորված պատկեր են առաջարկում Հանթինգտոնի հիվանդության այս վաղ կրկնվող փոփոխությունների վերաբերյալ:

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Սա հանգեցնում է իմ հաջորդ հարցին։ Այսպիսով, ես հասկանում եմ, որ Հանթինգթոնի հիվանդության կենսաբանական դասակարգման համակարգը՝ զրոյական փուլից մինչև առաջին փուլի զարգացումը, երբ չկա որևէ հայտնաբերելի [00:15:00] նեյրոդեգեներացիա, մինչև առաջին փուլը, երբ չկան ախտանիշներ, բայց կան նեյրոդեգեներացիայի նշաններ, սա սովորաբար ցույց տրված կիրառությունն է ՄՌՏ-ի դեպքում, և իմ հասկացողությամբ՝ սա այն բիոմարկերները չեն, որոնք ներառված են այս դասակարգման համակարգում։ Այսպիսով, ապագա կլինիկական փորձարկումների առումով, ինչպե՞ս եք կարծում ձեր ուսումնասիրության արդյունքները և ընդհանուր առմամբ NfL-ի, պրոենկեֆալինի և այլ պոտենցիալ թաց բիոմարկերների վերաբերյալ, ինչպե՞ս եք կարծում, որ դրանք կազդեն կլինիկական փորձարկումների նախագծման վրա։ Ինչպե՞ս եք տեսնում, որ ձեր արդյունքները կօգտագործվեն մոտ ապագայում։

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Դա իսկապես լավ հարց է։ Ապագա կանխարգելիչ կլինիկական փորձարկումների նախագծման մի տեսակից և, ինչպես դուք ասացիք, HD ISS-ի ներկայիս չափանիշները չեն ներառում թաց բիոմարկերներ։ Այսպիսով, կարծում եմ, որ հնարավոր է ընդլայնել HD ISS չափանիշները զրոյական և առաջին փուլերի համար, մինչև այնտեղ, որտեղ մենք կարող ենք ներառել։

Զրոյական փուլը հետագա շերտավորելու և ենթաբաժանելու համար թաց բիոմարկերները, ինչպիսիք են PENK-ը և NfL-ը, կարող են օգտակար լինել [00:16:00]: Եվ կանխարգելիչ փորձարկման նախագծման տեսանկյունից՝ ճշգրտված նորմեր ունենալը և

Այս բիոմարկերների վերաբերյալ ավելի շատ ժողովրդական տվյալների շնորհիվ մենք կարող ենք ունենալ փուլավորման հարստացում, որը կարող է օգտակար լինել կլինիկական փորձարկումների ներգրավման համար։ 

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Հիանալի է։ Այո։ Եվ կարծում եմ՝ վերջերս լուրերը հասել են իրենց։ Լրատվամիջոցները և ես կարծում եմ, որ Հանթինգթոնի հիվանդությունը կանխարգելման առումով, և սա փոփոխում է կլինիկական փորձարկումները, հավանաբար, մի քանի քայլ առաջ է, քան գենետիկ թերապիաների և մինչ այժմ հրապարակված այլ հաջողված ուսումնասիրությունների միջոցով իրականացվող որոշ այլ նեյրոդեգեներատիվ շարժողական խանգարումներ։ Պարզապես հարցս այն է, թե ուր եք կարծում, որ է գնում Հանթինգթոնի հիվանդության կլինիկական փորձարկումների ապագան։ Եվ ինչպե՞ս եք տեսնում ձեր արդյունքները այս հարցում։ Եվ ի՞նչ եք կարծում, ո՞րը կլինի Հանթինգթոնի թերապիայի հաջորդ կարևորագույն նվաճումը։

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Այո, Հանթինգտոնի հիվանդության թերապևտիկ լանդշաֆտը զգալիորեն ընդլայնվել է վերջին հինգից տասը [00:17:00] տարիների ընթացքում: Շատ տարբեր մոտեցումներ: Այսպիսով, Հանթինգտոնի իջեցումից բացի, կան նաև սփլայսինգ մոդուլյատորներ: Կա վիրուսային վեկտորային գենային թերապիա և այլն, վերջերս՝ սոմատիկ CAG կրկնությունների ընդլայնումը նույնպես թիրախ է հիվանդությունը փոփոխող թերապիաների համար, որոնք մշակման փուլում են:

Կարծում եմ, որ չնայած ներկայիս կլինիկական փորձարկումները գտնվում են երկրորդ փուլում, իսկ որոշները՝ առաջին փուլում, նպատակը և հույսը կլինի, որ այս ծրագրերը կընդլայնվեն մինչև երրորդ փուլի փորձարկումներ։ Եվ հուսով եմ, որ հիվանդությունը փոփոխող փորձարկումները կստանան կարգավորող մարմինների կողմից հաստատում։ Բայց կարծում եմ, որ այս ամենի ընթացքում ապագա կանխարգելիչ փորձարկումների նախագծման մասին մտածելը իսկապես կարևոր է։

Եթե ​​մենք ցանկանում ենք փորձել կանխել կամ դանդաղեցնել հիվանդության զարգացումը կլինիկորեն ասիմպտոմատիկ և նախասիմպտոմատիկ խմբերի մոտ, ինչպիսիք են HD ISS զրոյական և առաջին փուլերում գտնվող անհատները, և կարծում եմ, որ այդ ուղղությամբ քայլեր ձեռնարկելու համար, այդտեղ է, որ երկարատև [00:18:00] դիտողական ուսումնասիրությունները, ինչպիսին է երիտասարդների ուսումնասիրությունը, բավականին կարևոր են, քանի որ որպեսզի կարգավորող մարմինները իսկապես ընդունեն բիոմարկերները որպես փոխարինող վերջնակետեր, դրանք պետք է համարվեն կլինիկական օգուտը կանխատեսելու բավականին հավանական։

Եվ. Երբ մտածում եք այս շատ վաղ փուլերի մասին, ավանդական կլինիկական վերջնակետերը, ինչպիսին է համակցված UHDRS-ը, որն այժմ օգտագործվում է որպես վերջնակետ: Երկրորդ և երրորդ փուլերի ներկայիս կլինիկական փորձարկումներում այդ վերջնակետերը արդիական չեն զրոյական և առաջին փուլերի համար, երբ կլինիկական նշաններ չկան:

Եվ ահա թե որտեղ են իսկապես կարևոր օբյեկտիվ բիոմարկերները, ինչպիսիք են կենսաբանական հեղուկները, բիոմարկերները և նեյրոպատկերազարդման մարկերները: 

Դոկտոր Էդուարդո դե Պաբլո-Ֆերնանդես. Շատ շնորհակալ եմ։ Կարծում եմ՝ սա շատ խոստումնալից հեռանկար է Հանթինգտոնի հիվանդության հետազոտության համար առաջիկա տարիներին։ Շատ շնորհակալ եմ, Մենա, այսօր քո ժամանակի համար, ես Հանթինգտոնի հիվանդությունների կենտրոնում հյուրընկալել էի UCL Քուին Սքվերի նյարդաբանության ինստիտուտի Մենա Ֆարագին։

Հուսով եմ՝ փոդքասթը հետաքրքիր կլինի ձեզ համար, և ես կխրախուսեի բոլոր [00:19:00] ընթերցողներին կարդալ «Movement Disorders Journal»-ում հրապարակված ամբողջական հոդվածը։ Առայժմ ցտեսություն։

Դոկտոր Մենա Ֆարագ. Շնորհակալություն։ [00:20:00]